Эрибудн (эрбулин) р-р для инъекц 0,5 мг/мл

Описание Эрибудн (эрбулин) р-р для инъекц 0,5 мг/мл

Для использования только специалистами по онкологическим заболеваниям, или онкологическими больницами или лабораториями

Эрибулина мезилат

Раствор для инъекций 0.5 мг/мл

ЭРИБУДН^®-1

Состав:

Каждые 2 мл содержат:

Эрибулина мезилата    1 мг

экв.  эрибулину                  0,88 мг

Этанола безводного    от 4,5 до 5,5 %

1. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

1.1 Метастатический рак молочной железы

Для лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы, которые ранее получили по крайней мере один курс химиотерапии для лечения прогрессирования заболевания. Предшествующая терапия должна была включать антрациклины и таксаны либо в качестве адъювантной, либо в качестве метастатической терапии, если только пациенты не были неподходящими для этих видов лечения.

1.2 Липосаркома

Эрибулин мезилат показан для лечения пациентов с неоперабельной или метастатической липосаркомой, которые ранее получали схему лечения, содержащую антрациклины.

2. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

2.1 Рекомендуемые дозы

Рекомендуемая доза эрибулина мезилата составляет 1,4 мг/м² и вводится внутривенно в течение 2–5 минут в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла.

Рекомендуемая доза эрибулина мезилата для пациентов с легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлда – Пью) составляет 1,1 мг/м² внутривенно в течение 2–5 минут в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла.

Рекомендуемая доза эрибулина мезилата для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс B по классификации Чайлда – Пью) составляет 0,7 мг/м² внутривенно в течение 2–5 минут в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла.

Рекомендуемая доза эрибулина мезилата для пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (CLcr) 15–49 мл/мин) составляет 1,1 мг/м² внутривенно в течение 2–5 минут в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла.

2.2 Изменение дозы

Перед каждой дозой следует провести оценку на предмет периферической нейропатии и провести общий анализ крови.

Рекомендуемые задержки дозы

Не следует вводить эрибулин мезилат в 1-й или 8-й день в следующих случаях:

· АКН) < 1000/мм³

· Тромбоциты < 75000/мм³

· Негематологическая токсичность 3 или 4 степени.

Введение дозы на 8-й день можно отложить максимум на 1 неделю.

· Если токсичность не проходит или не снижается до степени тяжести ≤ 2 к 15-му дню, пропустите дозу.

· Если токсичность исчезает или снижается до степени тяжести ≤ 2 к 15-му дню, назначайте препарат в сниженной дозе и начинайте следующий цикл не ранее, чем через 2 недели.

Рекомендуемое снижение дозы

· Если доза была отложена из-за токсичности и токсичность восстановилась до степени тяжести 2 или ниже. Возобновите в сниженной дозе, как указано в Таблице 1.

· Не увеличивайте дозу повторно после ее снижения.

Таблица 1. Рекомендуемое снижение дозы

AКН = абсолютное количество нейтрофилов.

Токсичность оценивается в соответствии с Общими терминологическими критериями побочных эффектов (CTCAE) Национального онкологического института (NCI) версии 3.0.

2.3 Инструкции по приготовлению и применению

Соблюдая правила асептики, извлеките необходимое количество ЭРИБУЛИНА из одноразового флакона и введите неразведенным или разведенным в 100 мл 0.9 % раствора натрия хлорида инъекционного IP.

Не разбавлять и не вводить через капельницу, содержащую растворы с декстрозой. Не вводить через одну и ту же внутривенную линию одновременно с другими лекарственными средствами. Храните неразведенный раствор эрибулина в шприце до 4 часов при комнатной температуре или до 24 часов в холодильнике при температуре 4°C (40°F). Храните разведенные растворы эрибулина до 4 часов при комнатной температуре или до 24 часов в холодильнике. Утилизируйте неиспользованные остатки.

3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА И ДОЗИРОВКА

Раствор для инъекций 0,88 мг/2 мл (0,44 мг/мл).

4. ПРОТИВОПАКАЗАНИЯ

Нет.

5. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

5.1 Нейтропения

Контролируйте общий анализ крови перед каждой дозой; увеличьте частоту мониторинга у пациентов, у которых развивается цитопения 3 или 4 степени. Отложите введение ЭРИБУЛИНА и уменьшите последующие пациентам, у которых наблюдается фебрильная нейтропения или нейтропения 4 степени, которая длится более 7 дней.

5.2 Периферическая нейропатия

Тщательно контролируйте пациентов на предмет признаков периферической моторной и сенсорной нейропатии. Отложите терапию ЭРИБУЛИНОМ пациентам, у которых наблюдается периферическая нейропатия 3 или 4 степени, до снижения до степени 2 или ниже.

5.3 Эмбриофетальная токсичность

На основании результатов исследования репродукции животных и механизма его действия, ЭРИБУЛИН может нанести вред плоду при введении беременной женщине. Не существует адекватных и хорошо контролируемых исследований ЭРИБУЛИНА у беременных женщин. В исследованиях репродукции животных эрибулина мезилат вызывал эмбриофетальную токсичность при введении беременным крысам во время органогенеза в дозах ниже рекомендуемой дозы для человека. Сообщите беременным женщинам о потенциальном риске для плода. Посоветуйте женщинам репродуктивного возраста использовать эффективные методы контрацепции во время лечения ЭРИБУЛИНОМ и в течение как минимум 2 недель после последней дозы. Посоветуйте мужчинам, партнерши которых обладают репродуктивным потенциалом, использовать эффективные методы контрацепции во время лечения ЭРИБУЛИНОМ и в течение 3,5 месяцев после введения последней дозы.

5.4. Удлинение интервала QT

Мониторинг ЭКГ рекомендуется, если терапия начинается у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями, препаратами, удлиняющими интервал QT, включая антиаритмические препараты класса Ia и III, и нарушениями электролитного баланса. Корректируйте гипокалиемию или гипомагниемию до начала терапии ЭРИБУЛИНОМ и периодически контролируйте эти электролиты во время терапии. Не рекомендуется применение ЭРИБУЛИНА пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT.

6. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

6.1 Опыт клинических исследований

Поскольку клинические испытания проводятся в самых разных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в ходе клинических испытаний препарата, не может напрямую сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и может не отражать частоту, наблюдаемую в клинической практике.

Следующие побочные эффекты подробно обсуждаются в других разделах данной инструкции:

· Нейтропения

· Периферическая нейропатия

· Удлинение интервала QT

В клинических испытаниях ЭРИБУЛИН применялся у 1963 пациентов, включая 467 пациентов, применявших ЭРИБУЛИН в течение 6 месяцев и дольше.

Таблица 2. Побочные эффекты^а с частотой проявления на одного пациента

(a) Побочные эффекты оценивались в соответствии с критериями побочных эффектов Национального онкологического института, версия 4.0.

(b) На основании лабораторных данных.

(c) Включает периферическую невропатию, периферическую сенсомоторную невропатию, периферическую моторную невропатию, полиневропатию, периферическую сенсорную невропатию и парестезию.

(d) Не применимо (система оценок не определяет > степени 2 для алопеции).

Цитопения: Нейтропения 3 степени наблюдалась у 28 % пациентов, получавших ЭРИБУЛИН в исследовании, и у 29 % пациентов наблюдалась нейтропения 4 степени. Фебрильная нейтропения наблюдалась у 5 % пациентов; два пациента (0.4 %) умерли от осложнений фебрильной нейтропении. Снижение дозы из-за нейтропении потребовалось у 12 % пациентов, а прекращение лечения потребовалось у < 1 % пациентов. Среднее время до достижения самого низкого уровня составило 13 дней, а среднее время до восстановления после тяжелой нейтропении (<500/мм³) составило 8 дней. Тромбоцитопения 3 степени или выше наблюдалась у 1 % пациентов. G-CSF (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор или GM-CSF (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор) использовался у 19 % пациентов, получавших ЭРИБУЛИН.

Периферическая нейропатия: В исследовании у 17% пациентов, включенных в исследование, была периферическая нейропатия 1-й степени, а у 3% пациентов была периферическая нейропатия 2-й степени на исходном уровне. Уменьшение дозы из-за периферической нейропатии потребовалось 3% пациентов, получавших ЭРИБУЛИН. У четырех процентов пациентов наблюдалась периферическая моторная нейропатия любой степени, а у 2% пациентов развилась периферическая моторная нейропатия 3-й степени.

Аномалии показателей функции печени: Среди пациентов с исходными уровнями АЛТ 0 или 1 степени у 18 % пациентов, получавших ЭРИБУЛИН, наблюдалось повышение АЛТ до 2 степени или выше. У одного пациента, получавшего ЭРИБУЛИН без документированных метастазов в печени, наблюдалось сопутствующее повышение билирубина и АЛТ до 2 степени; эти отклонения разрешились и не повторялись при повторном применении ЭРИБУЛИНА.

Менее частые побочные эффекты: о следующих дополнительных побочных эффектах сообщалось у ≥ 5 % до < 10 % пациентов:

· Нарушения со стороны органа зрения: повышенная слезотечение;

· Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: расстройство пищеварения, боли в области живота, стоматит, сухость во рту;

· Общие расстройства и нарушения в месте введения: периферический отек;

· Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекции верхних дыхательных путей;

· Нарушения со стороны обмена веществ и питания: гипокалиемия;

· Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: мышечные спазмы, мышечная слабость;

· Нарушения со стороны нервной системы: дисгевзия, головокружение;

· Нарушения психики: бессонница, депрессия;

· Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь.

Липосаркома

Наиболее распространенными побочными эффектами (25%), зарегистрированными у пациентов, получавших ЭРИБУЛИН, были усталость, тошнота, алопеция, запор, периферическая невропатия, боли в области живота и лихорадка. Наиболее распространенными (5%) отклонениями лабораторных показателей 3-4 степени, зарегистрированными у пациентов, получавших ЭРИБУЛИН, были нейтропения, гипокалиемия и гипокальциемия. Наиболее распространенными серьезными побочными эффектами, зарегистрированными у пациентов, получавших ЭРИБУЛИН, были нейтропения (4.9 %) и лихорадка (4.5 %). Окончательное прекращение применения ЭРИБУЛИНА из-за побочных эффектов произошло у 8 % пациентов. Наиболее распространенными побочными эффектами, приведшими к прекращению применения ЭРИБУЛИНА, были усталость и тромбоцитопения (по 0.9 % каждая). Двадцати шести процентам пациентов потребовалось по крайней мере одно снижение дозы препарата. Наиболее частыми побочными эффектами, которые привели к снижению дозы, были нейтропения (18 %) и периферическая невропатия (4.0 %).

Таблица 3. Частота побочных эффектов, возникающих по крайней мере у 10 % пациентов

(a) Побочные эффекты оценивались в соответствии с критериями побочных эффектов Национального онкологического института, версия 4.0.

(b) Включает периферическую невропатию, периферическую сенсомоторную невропатию, периферическую моторную невропатию, полиневропатию, периферическую сенсорную невропатию и парестезию.

(c) Включает боль в животе, боль в верхней части живота, боль в нижней части живота, дискомфорт в животе.

(d)  Не применимо (система оценок не определяет > степени 2 для алопеции).

Другие клинически значимые побочные эффекты, возникшие у ≥ 10 % пациентов, получавших лечение ЭРИБУЛИНОМ, включали:

· Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота (41%); рвота (19%), диарея (17%)

· Общие расстройства: астения/утомляемость (62%); периферические отеки (12%)

· Нарушения со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита (19%)

· Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: артралгия/миалгия (16 %); боль в спине (16 %)

· Нарушения со стороны дыхательной системы: кашель (18 %)

Менее частые побочные эффекты: У ≥ 5 % до < 10 % пациентов из группы, получавшей лечение препаратом ЭРИБУЛИН, были зарегистрированы следующие дополнительные клинически значимые побочные эффекты:

· Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения

· Нарушения со стороны органа зрения: повышенная слёзоточивость;

· Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: диспепсия;

· Нарушения со стороны обмена веществ и питания: гипергликемия;

· Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: мышечные спазмы, мышечно-скелетные боли;

· Нарушения со стороны нервной системы: головокружение, дисгевзия;

· Нарушения психики: бессонница, тревожность;

· Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: боль в ротоглотке;

· Нарушения со стороны сосудов: низкое артериальное давление.

Таблица 4. Отклонения лабораторных показателей^а, возникающие у ≥ 10 % (всех степеней) пациентов, проходящих лечение ЭРИБУЛИНОМ

(a) Каждая тестовая частота основана на количестве пациентов, у которых были как исходные данные, так и по крайней мере одно измерение в ходе исследования и по крайней мере 1 повышение по сравнению с исходными данными. Группа эрибулина (диапазон 221-222)

Результаты лабораторных исследований оценивались в соответствии с NCI CTCAE, версия 4.03.

6.2 Пострегистрационный опыт применения

Следующие побочные эффекты на препарат были выявлены в пострегистрационный период ЭРИБУЛИНА. Поскольку эти побочные эффекты сообщаются добровольно от группы населения неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить  частоту их проявления или установить причинно-следственную связь с воздействием препарата.

· Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: лимфопения

· Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: панкреатит

· Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатотоксичность

· Нарушения со стороны иммунной системы: гиперчувствительность к лекарственному препарату;

· Инфекционные и паразитарные заболевания: пневмония, сепсис/сепсис на фоне нейтропении;

· Нарушения со стороны обмена веществ и питания: гипомагниемия, обезвоживание;

· Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: интерстициальное заболевание лёгких;

· Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: кожный зуд, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

7. ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

7.1 Влияние других препаратов на ЭРИБУЛИН

Не ожидается никаких лекарственных взаимодействий с ингибиторами CYP3A4, индукторами CYP3A4 или ингибиторами P-гликопротеина (P-gp). Клинически значимые различия в экспозиции (AUC) не наблюдались у пациентов с запущенными солидными опухолями при назначении ЭРИБУЛИНА с кетоконазолом или без него (сильный ингибитор CYP3A4 и ингибитор P-gp) и при назначении ЭРИБУЛИНА с рифампицином или без него (индуктор CYP3A4)

7.2 Влияние препарата ЭРИБУЛИН на другие препараты

Эрибулин не ингибирует ферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4 и не индуцирует ферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4 в соответствующих клинических концентрациях. Не ожидается, что Эрибулин изменит плазменные концентрации препаратов, которые являются субстратами этих ферментов.

8. ПРИМЕНЕНИЕ В ОСОБЫХ ГРУППАХ

8.1 Беременность

На основании результатов исследования репродукции животных и механизма его действия, препарат ЭРИБУЛИН может нанести вред плоду при введении беременной женщине. Нет доступных данных об использовании ЭРИБУЛИНА во время беременности. В исследовании репродукции животных эрибулина мезилат вызывал эмбриофетальную токсичность при введении беременным крысам во время органогенеза в дозах ниже рекомендуемой дозы для человека. Сообщите беременным женщинам о потенциальном риске для плода. Оценочные фоновые риски серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной группы неизвестны.

8.2 Грудное вскармливание

Нет информации о наличии эрибулина мезилата или его метаболитов в грудном молоке матери, воздействии на грудного ребенка или воздействии на выработку молока. Исследования лактации на животных не проводились. Из-за возможности серьезных побочных эффектов у грудных детей на Эрибулина мезилат, посоветуйте женщинам не кормить грудью во время лечения эрибулином и в течение 2 недель после последней дозы.

8.3 Женщины и мужчины репродуктивного возраста

Применение противозачаточных средств

Женщины

На основании результатов исследования репродукции животных и механизма действия, эрибулин может нанести вред плоду при назначении беременной женщине. Посоветуйте женщинам репродуктивного возраста использовать эффективные методы контрацепции во время лечения эрибулином и в течение как минимум 2 недель после последней дозы.

Мужчины

Учитывая механизм действия препарата, мужчинам, имеющим партнерш репродуктивного возраста, рекомендуется использовать эффективные средства контрацепции во время лечения эрибулином и в течение 3,5 месяцев после введения последней дозы.

Бесплодие

Мужчины

На основании данных, полученных на животных, препарат ЭРИБУЛИН может привести к повреждению мужских репродуктивных тканей, что приведет к нарушению фертильности неизвестной продолжительности.

8.4 Применение у детей

Безопасность и эффективность ЭРИБУЛИНА у детей младше 18 лет не установлены.

8.5 Применение у лиц пожилого возраста

В клинических исследованиях с участием пациентов с распространенным раком молочной железы не было выявлено никаких общих различий в безопасности между этими пациентами и более молодыми пациентами.

8.6 Печеночная недостаточность

Введение ЭРИБУЛИНА в дозе 1,1 мг/м² пациентам с легкой печеночной недостаточностью и 0,7 мг/м² пациентам с умеренной печеночной недостаточностью привело к такому же воздействию эрибулина, как и доза 1,4 мг/м² пациентам с нормальной функцией печени. Поэтому для пациентов с легкой печеночной недостаточностью (Классификация Чайлда – Пью: класс A) рекомендуется более низкая начальная доза 1,1 мг/м², а для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (Классификация Чайлда – Пью: класс B) — 0,7 мг/м². ЭРИБУЛИН не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Классификация Чайлда – Пью: класс C).

8.7 Почечная недостаточность

Для пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина CLcr 15-49 мл/мин) начальную дозу следует уменьшить до 1,1 мг/м².

9. ПЕРЕДОЗИРОВКА

Сообщалось о передозировке ЭРИБУЛИНОМ примерно в 4 раза выше рекомендуемой дозы, что привело к нейтропении 3 степени, продолжающейся семь дней, и реакции гиперчувствительности 3 степени, продолжающейся один день.

Известного антидота при передозировке ЭРИБУЛИНОМ не существует.

10. ОПИСАНИЕ

Эрибулина мезилат — ингибитор динамики микротрубочек. Это синтетический аналог галихондрина B, продукта, выделенного из морской губки Halichondria okadai. Его молекулярная масса составляет 826.0 (729.9 для свободного основания).

Эрибулин — прозрачный, бесцветный, стерильный раствор для инъекций, для внутривенного введения. Каждый флакон содержит: эрибулина – 0,88 мг.

11. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

11.2 Механизм действия

Эрибулин ингибирует фазу роста микротрубочек, не влияя на фазу укорочения, и изолирует тубулин в непродуктивные агрегаты. Эрибулин оказывает свое действие через антимитотический механизм на основе тубулина, что приводит к блокировке клеточного цикла G2/M, нарушению митотических веретен и, в конечном итоге, к апоптотической гибели клеток после длительной митотической блокады.

Кроме того, лечение эрибулином клеток рака молочной железы человека вызвало изменения в морфологии и экспрессии генов, а также снижение миграции и инвазивности in vitro. В мышиных моделях ксенотрансплантатов рака молочной железы человека лечение эрибулином было связано с повышением сосудистой перфузии и проницаемости в ядрах опухоли, что привело к снижению гипоксии опухоли и изменениям в экспрессии генов в образцах опухоли, связанным с изменением фенотипа.

11.2 Фармакодинамика

Кардиоэлектрофизиология

Влияние ЭРИБУЛИНА на интервал QT оценивалось в открытом, неконтролируемом, многоцентровом, одногрупповом исследовании DI.

В общей сложности 26 пациентов с солидными опухолями получили 1,4 мг/м²  ЭРИБУЛИНА в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла. Отсроченное удлинение интервала QT наблюдалось на 8-й день, при этом в 1-й день удлинения не наблюдалось. Максимальный средний интервал QcTF от исходного уровня (95 % верхний доверительный интервал) составил 11.4 (19.5) мс.

11.3 Фармакокинетика

Фармакокинетика (ФК) эрибулина линейна со средним клиренсом 2.42 л/ч/м² в диапазоне доз от 0.25 мг/м² до 4,0 мг/м². Связывание эрибулина с белками плазмы человека при концентрациях от 100 нг/мл до 1000 нг/мл колеблется от 49 % до 65 %. Воздействие эрибулина после многократного применения сопоставимо с таковым после однократного применения. Накопления эрибулина не наблюдается при еженедельном приеме.

Выведение из организма

Метаболизм

Неизмененный эрибулин был основным циркулирующим видом в плазме после введения эрибулина пациентам. Концентрации метаболитов составили < 0.6 % исходного соединения, что подтверждает отсутствие основных человеческих метаболитов эрибулина. Цитохром P450 3A4 (CYP3A4) в незначительной степени метаболизирует эрибулин in vitro.

Выведение препарата

Эрибулин выводится в основном с калом в неизмененном виде. После введения пациентам эрибулина примерно 82 % дозы выводилось с калом и 9 % с мочой. Неизмененный эрибулин составлял примерно 88 % и 91 % от общего количества эрибулина в кале и моче соответственно.

Определенные группы населения

Возрастно-половая, расовая и этническая принадлежность:

На основании популяционного фармакокинетического анализа с использованием данных, полученных от 340 пациентов, пол, раса и возраст не оказывают клинически значимого влияния на воздействие эрибулина.

Печеночная недостаточность

В исследовании, оценивающем влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику Эрибулина, воздействие эрибулина увеличилось в 1.8 раза у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (Классификация Чайлда – Пью: класс A; n=7) и в 2.5 раза у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (Классификация Чайлда – Пью: класс B; n=5) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n=6). Введение препарата ЭРИБУЛИН в дозе 1.1 мг/м² пациентам с легкой печеночной недостаточностью и 0.7 мг/м² пациентам с умеренной печеночной недостаточностью привело к аналогичному воздействию эрибулина в дозе 1.4 мг/м² у пациентов с нормальной функцией печени.

Почечная недостаточность

В исследовании, оценивающем влияние почечной недостаточности на фармакокинетику эрибулина, у пациентов с умеренной (клиренс CLcr 30-49 мл/мин; n=7) и тяжелой почечной недостаточностью (клиренс CLcr 15-29 мл/мин; n=6) наблюдалось в 1.5 раза более высокое воздействие эрибулина, нормализованное по дозе, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс CLcr > 80 мл/мин; n=6). Клинически значимых изменений у пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс CLcr 50-79 мл/мин; n=27) не наблюдалось.

Исследования взаимодействия лекарственных средств

Влияние сильных ингибиторов или индукторов CYP3A4 на эрибулин: Влияние сильного ингибитора CYP3A4 и ингибитора P-gp, кетоконазола на фармакокинетику эрибулина изучалось в перекрестном исследовании 12 пациентов с распространенными солидными опухолями. Клинически значимого взаимодействия на фармакокинетику не наблюдалось при назначении ЭРИБУЛИНА с кетоконазолом или без него (среднее геометрическое отношение AUC: 0.97; 90 % Cl: 0.83, 1.12).

Влияние индуктора CYP3A4, рифампицина на фармакокинетику эрибулина изучалось в перекрестном исследовании 14 пациентов с распространенными солидными опухолями. Клинически значимого взаимодействия на фармакокинетику не наблюдалось при назначении ЭРИБУЛИНА с рифампицином или без него (среднее геометрическое отношение AUC: 1.10; 90% Cl: 0.91, 1.34).

Влияние эрибулина на субстраты CYP: эрибулин не проявляет индукционного потенциала для CYP1A, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A в первичных гепатоцитах человека. Эрибулин ингибирует активность CYP3A4 в микросомах печени человека, но маловероятно, что эрибулин существенно увеличит плазменные уровни субстратов CYP3A4. Не было обнаружено значительного ингибирования CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP2E1 при концентрациях эрибулина до 5 pМ в объединенных микросомах печени человека. Исследования взаимодействия лекарственных средств in vitro показывают, что эрибулин не ингибирует лекарственные средства, являющиеся субстратами этих ферментов, и маловероятно, что эрибулин повлияет на плазменные уровни лекарственных средств, являющихся субстратами ферментов CYP.

Влияние транспортеров на эрибулин: Данные in vitro свидетельствуют о том, что эрибулин в клинически значимых концентрациях является субстратом P-gp, но не является субстратом белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP), белков множественной лекарственной устойчивости (MRP2, MRP4), насоса-транспортера желчных солей (BSEP), полипептидов, транспортирующих органические анионы (OATP1B1, OATP1B3), транспортеров органических анионов (OAT1, OAT3), транспортеров органических катионов (OCT1, OCT2) или белка-транспортера множества лекарственных средств и токсинов 1 (MATE1).

Влияние эрибулина на транспортеры: данные in vitro показывают, что эрибулин в клинически значимых концентрациях может ингибировать P-gp, но не ингибирует BCRP, OATP1B1, OCT1, OAT1, OAT3 или MATE1.

12. НЕКЛИНИЧЕСКАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ

12.1 Канцерогенез, мутагенез, снижение фертильности

Исследования канцерогенности эрибулина мезилата не проводились. Эрибулина мезилат не был мутагенным в анализах обратной мутации бактерий in vitro (тест Эймса). Эрибулина мезилат был положительным в анализах мутагенеза лимфомы мышей и был кластогенным в микроядерном анализе костного мозга крыс in vivo. Исследования фертильности эрибулина мезилата на людях или животных не проводились; однако неклинические результаты токсикологических исследований с повторными дозами на собаках и крысах показывают, что мужская фертильность может быть нарушена при лечении эрибулина мезилатом. У животных наблюдалась тестикулярная токсичность (гипоцеллюлярность сперматогенного эпителия с гипоспермией/аспермией) после введения эрибулина мезилата в рекомендуемой для человека дозе или выше.

13. ФОРМА ВЫПУСКА, УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ И ОБРАЩЕНИЕ

Раствор для инъекций 0,88 мг/2 мл, в одноразовом флаконе. Один флакон в картонной коробке.

Хранить при температуре 25°C; допускаются отклонения от 15° до 30°C. Не замораживать и не охлаждать. Хранить флаконы в оригинальных картонных упаковках. Хранить вне поля зрения и в недоступном для детей месте.

14. СРОК ГОДНОСТИ

Срок годности указан на этикетке препарата. Не использовать после истечения срока годности.

 ® - ЗАРЕГИСТРИРОВАННАЯ ТОРГОВАЯ МАРКА

Произведено и реализуется компанией: 

Biozenta Lifescience Pvt Ltd. 

Khasra No. 59, 60 и 61,

Bela Bathri, Haroli, Una,

Химачал-Прадеш-174301, Индия